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原薬のスケールアップでの失敗例とその対応策

~開発初期/パイロット試作/商用生産/生産開始後など、スケールごとの失敗事例から対策を学べる~

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開催日 2020年1月21日 開始:12:30 | 終了:16:30
会場 江東区産業会館 第2会議室
東京都江東区東陽4-5-18[地図]
※地図は若干の誤差が生じる場合があります。詳細は主催者よりご連絡いたします。

講師 (株)三和ケミファ 医薬品事業部 統括本部長 薬学博士  丸橋 和夫 氏
定員 30名
主催 株式会社R&D支援センター
受講備考 ■ 会員(案内)登録していただいた場合、通常1名様申込で49,500円(税込)から
 ・1名で申込の場合、46,200円(税込)へ割引になります。
 ・2名同時申込で両名とも会員登録をしていただいた場合、計49,500円(2人目無料)です。

■ 学生価格は、教職員や研究員、企業に在籍されている学生には適用されません。
また、当日学生証をご持参ください。
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概要

原薬のスケールアップ製造は医薬品の開発では絶対に避けられない部分である。前臨床試験、臨床試験、商用製造開始、商用製造開始後の各ステージでのスケールアップ製造のポイント(考え方)を実際に経験した例(失敗例)を参考に説明し、更にどのように対処、解決したかも説明する。そこから得られた知見をもとにスケールダウン実験の考え方、実験方法についても説明する。

プログラム

  1.  1.医薬品(原薬)の開発とスケールアップ(基本的な考え方)
     2.実験室スケールとスケールアップの相違点
      -小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
     3.スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方
      -原料、中間体の評価項目(安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他)とその対応策
     4.スケールアップを想定した実験法(スケールダウン実験)
      -具体例をもとに
     5.スケールアップとコスト・時間の考え方
      5.1 反応条件とプロセスの関係
        (事例)5日近くかかるプロセス(反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥)を2日に短縮。
      5.2 事例から考えられる操作簡略化、時間短縮の応用例
      5.3 プロセスを元に設備設計、設備を元にプロセス設計 (考え方)
     6.スケールアップでの失敗例(実際の経験から)と対応策
      6.1 開発初期(実験室~10Lスケール)の失敗事例 
       6.1.1 転位反応:
           1gから10gにスケールアップしたら
             転位反応が原因で目的物が得られなくなった。
       6.1.2 中間体の安定性(ビタミンC硫酸エステル誘導体の製造):
           1gスケールでは目的物が合成できたが、
             10gスケールでは合成不可の結果となった。
       6.1.3 目的物の安定性(ピリジン・無水硫酸錯体):
           目的物が得られないのは吸湿性が原因と判断したが、
           逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法に至った。
       6.1.4 ジェネリック原薬用中間体の製法検討:
           文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて
           検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
       6.1.5 抗生物質の側鎖の製造:
           新合成法を考案し、特許出願。製造開始直前に中間体に安全性の問題
           (蓄熱性試験)あることがわかり、検討中止。
       6.1.6 アルキルホルムイミデート類の合成(カルバペネム系抗生物質側鎖):
           青酸ガスを使用しなければならなくなった
       6.1.7 カラム分離工程の回避:
           前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。
       6.1.8 爆発性中間体の回避(抗生物質側鎖):
           メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして、
           中間体の物性を比較。合理的な合成法に至った。
      6.2 パイロット試作(200~500Lスケール)での失敗事例(設備、時間)
       6.2.1 目的物の安定性(抗生物質側鎖:アミノチアジアゾール誘導体の製造):
           設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。
       6.2.2 中間体の安定性確認(塩酸ペンタゾシンの中間体の製造):
           スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。
       6.2.3 目的物が異性化(抗生物質側鎖:アミノチアゾール酢酸誘導体の製造):
           再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
       6.2.4 臭素の取り扱い(臭素化プロセスのスケールアップ):
           パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、
           大きなトラブルに陥りそうになった。対処法を検討した結果、
           合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
       6.2.5 撹拌速度の影響(アセトン/炭酸カリウム系でのアルキル化反応):
           不均一反応の代表的な例、対応策、応用例。
      6.3 パイロットから商用生産(2000Lスケール以上)での失敗事例(設備、原料、生産)
       6.3.1 PhaseⅢ試験後の製法変更:
           爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できず
           PhaseⅢ試験が終わってしまった。
       6.3.2 目標規格の原料が手に入らない:
           商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。
       6.3.4 設備変更して反応の本来の姿がわかった:
           パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。
       6.3.5 アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:
           パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。
       6.3.6 キャンペーン生産:
           スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、
           キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
       6.3.7 残留溶媒の規格:
           商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。
       6.3.8 結晶多形の同等性:
           外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。
       6.3.9 出発原料の製法に伴う問題(製法に伴う異性体混入の可能性)
      6.4 商用生産開始後の失敗事例(2000~5000L以上)
       6.4.1 収量低下の逸脱:
           原料の溶解時間の影響
       6.4.2 原料の純度アップ:
           高純度品の原料に切り替えた途端に逸脱発生
       6.4.3 乾燥時間の管理:
           順調に商用生産がスタートしたが、
           製品の乾燥時間が突然2倍(10時間→20時間)になった。
     7.その他、質疑応答

講師

  • (株)三和ケミファ 医薬品事業部 統括本部長 薬学博士 
    丸橋 和夫 氏

    ご専門:有機合成化学、医薬品化学、プロセスケミストリー

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